La Atrofia Muscular Espinal (AME) es considerada como una enfermedad rara. Aunque afecta a uno de cada ocho mil nacimientos, una de cada cuarenta personas es portadora y tiene la tasa de mortalidad más alta de todas las enfermedades hereditarias. Afecta principalmente a las motoneuronas, que son los ‘cables’ que llevan el mensaje a los músculos para que se muevan. A nivel molecular, la AME se produce por falta de una proteína llamada SMN, codificada por dos genes: SMN1 (el cual falta en la mayoría de pacientes) y SMN2 (que produce solo un 10% de proteína completa); esta enfermedad neurodegenerativa tiene actualmente tratamientos que están entre los más innovadores y caros del mundo, pero que no consiguen aún curarla, especialmente en el caso de adultos.
Ana Brokate, Antonio J. Pérez Pulido, Manuel Muñoz y Andrés Garzón
Un equipo liderado por Antonio Pérez Pulido y Manuel Muñoz, investigadores de la Universidad Pablo de Olavide, y Rosa Soler, de la Universidad de Lleida, ha identificado una diana biológica para combatir la Atrofia Muscular Espinal: la esfingomielinasa ácida (ASM), una enzima implicada en el metabolismo de los lípidos del sistema nervioso. Al bloquear su actividad, aumenta la cantidad de SMN, la proteína cuya falta provoca la enfermedad. El hallazgo conecta por primera vez la AME con los esfingolípidos —grasas esenciales en la membrana de las células y para la coordinación de ‘mensajes’, sobre todo en el sistema nervioso— y abre la puerta a nuevas estrategias terapéuticas basadas en fármacos ya existentes. El trabajo ha sido publicado en la revista científica Biomedicine & Pharmacotherapy.
El equipo combinó algoritmos de análisis de datos con modelos experimentales animales. Primero, mediante minería de grandes bases de datos públicas de expresión génica, detectó que la inhibición de la esfingomielinasa ácida estaba asociada a un incremento de SMN. Después lo comprobó en un organismo vivo sencillo, el nematodo Caenorhabditis elegans, en el que observaron que apagar el gen homólogo a esta enzima hacía subir los niveles de SMN. Finalmente, trasladaron la pregunta a un escenario más cercano al paciente: motoneuronas humanas obtenidas a partir de células de pacientes con AME. En estas neuronas, el bloqueo de la enzima elevó la cantidad de SMN y redujo signos tempranos de daño neuronal. Además, se pudo comprobar que las células de los pacientes ya tienen de base niveles elevados de ASM, y que el tratamiento con los mismos fármacos hacía reducir estos niveles.
Rosa M. Soler, segunda por la izquierda, con su equipo del IRBLleida
Los descubrimientos de esta investigación, llevada a cabo en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo (CABD, centro mixto de la UPO, el CSIC y la Junta de Andalucía) y en el Instituto de Investigación Biomédica de Lleida (IRBLleida), son de gran relevancia, no sólo por identificar un nuevo uso terapéutico de fármacos, también porque es la primera vez que se asocia el metabolismo de esfingolípidos con la Atrofia Muscular Espinal. Este proceso biológico ya había sido relacionado antes con otras enfermedades neuronales como la Esclerosis Múltiple, la Esclerosis Lateral Amiotrófica, el Alzheimer o el Parkinson.
Además, el trabajo ha permitido relacionar la AME con otra enfermedad muy similar, la Epilepsia Mioclónica Progresiva, en la cual está mutada la enzima que realiza el paso contrario a la ASM y hace que se acumule en la célula un esfingolípido que puede llegar a ser tóxico, la ceramida. Y, precisamente, los niveles altos de ASM darían lugar a la misma acumulación de ceramida. Todo ello propone a este esfingolípido, el cual puede medirse en sangre, como biomarcador de la progresión de la enfermedad y de sus tratamientos presentes y futuros.
La investigación cuenta con el apoyo y la financiación de las asociaciones GaliciAME y El camino de Elena y de la Fundación Atrofia Muscular Espinal (FundAME), que han hecho posible dar este paso en el conocimiento de la enfermedad y sentar las bases para futuros avances.
Referencia: Brokate-Llanos AM, Beltran M, Garzón A, Garcera A, Miralles MP, Celma-Nos F, Campoy-López A, Soler RM, Muñoz MJ, Pérez-Pulido AJ. (2025). Inhibition of acid sphingomyelinase increases SMN levels and connects sphingolipid metabolism to Spinal Muscular Atrophy. Biomedicine & Pharmacotherapy; 192:118610. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2025.118610